Overview

El uso pediátrico solo debe ser realizado por médicos con experiencia en el tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica y los pacientes deben ser reevaluados regularmente para evaluar el progreso.

Para pacientes de 10 años o más, la dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg por día con una valoración de hasta 20 mg por día. La valoración debe realizarse de acuerdo con la respuesta individual y la tolerabilidad en pacientes pediátricos. La información de seguridad para pacientes pediátricos tratados con dosis superiores a 20 mg, que corresponde a aproximadamente 0,5 mg / kg, es limitada.

Existe experiencia limitada en niños entre 6 y 10 años de edad (ver sección 5.1). Atorvastatina no está indicada en el tratamiento de pacientes menores de 10 años.

Otras formas / concentraciones farmacéuticas pueden ser más apropiadas para esta población.

Método de administración

Atorvastatin es para administración oral. Cada dosis diaria de atorvastatina se administra de una vez y se puede administrar a cualquier hora del día con o sin alimentos.

Efecto de medicamentos coadministrados sobre atorvastatina

La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato para transportar proteínas, por ejemplo, el transportador de captación hepática OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de CYP3A4 o proteínas de transporte puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y a un mayor riesgo de miopatía. El riesgo también podría aumentar con la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos que tienen el potencial de inducir miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y la ezetimiba (ver sección 4.4).

Inhibidores de CYP3A4

Se ha demostrado que los inhibidores potentes de CYP3A4 conducen a concentraciones marcadamente aumentadas de atorvastatina (ver Tabla 1 e información específica a continuación). Se debe evitar la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., Ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). En los casos en que no se pueda evitar la administración conjunta de estos medicamentos con atorvastatina, se deben considerar dosis iniciales más bajas y dosis máximas de atorvastatina y se recomienda una monitorización clínica adecuada del paciente (ver Tabla 1).

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (p. Ej., Eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un mayor riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción que evalúen los efectos de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que tanto la amiodarona como el verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4 y la administración conjunta con atorvastatina puede provocar una mayor exposición a la atorvastatina. Por lo tanto, se debe considerar una dosis máxima más baja de atorvastatina y se recomienda una monitorización clínica adecuada del paciente cuando se usa concomitantemente con inhibidores moderados de CYP3A4. Se recomienda una monitorización clínica adecuada después del inicio o después de los ajustes de dosis del inhibidor.

Inductores CYP3A4

La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (p. Ej., Efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede conducir a reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción dual de la rifampicina (la inducción del citocromo P450 3A y la inhibición del transportador de absorción de hepatocitos OATP1B1), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración tardía de atorvastatina después de la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa en concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de la rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos y, si no se puede evitar la administración concomitante, se debe controlar cuidadosamente la eficacia de los pacientes.

Inhibidores de la proteína de transporte.

Los inhibidores de las proteínas de transporte (p. Ej., Ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica de atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores de absorción hepática sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una reducción de la dosis y un seguimiento clínico de la eficacia (ver Tabla 1).

Gemfibrozil / derivados del ácido fibrico

El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente con eventos musculares relacionados, incluida la rabdomiólisis. El riesgo de estos eventos puede aumentar con el uso concomitante de derivados de ácido fíbrico y atorvastatina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se debe usar la dosis más baja de atorvastatina para lograr el objetivo terapéutico y se debe controlar adecuadamente a los pacientes (ver sección 4.4).

Ezetimiba

El uso de ezetimiba solo se asocia con eventos musculares relacionados, incluida la rabdomiólisis. Por lo tanto, el riesgo de estos eventos puede aumentar con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda la monitorización clínica adecuada de estos pacientes.

Colestipol

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron más bajas (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró conjuntamente con atorvastatina. Sin embargo, los efectos lipídicos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando cualquiera de los medicamentos se administró solo.

Acido fusidico

No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y ácido fusídico. Al igual que con otras estatinas, se han informado eventos relacionados con los músculos, incluida la rabdomiólisis, en la experiencia posterior a la comercialización con atorvastatina y ácido fusídico administrados simultáneamente. El mecanismo de esta interacción no se conoce. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca y la suspensión temporal del tratamiento con atorvastatina puede ser apropiada.

Efecto de atorvastatina sobre medicamentos administrados conjuntamente

Digoxina

Cuando se administraron dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones de digoxina en estado estacionario aumentaron ligeramente. Los pacientes que toman digoxina deben ser controlados adecuadamente.

Anticonceptivos orales

La administración conjunta de atorvastatina con un anticonceptivo oral produjo aumentos en las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinilestradiol.

Warfarina

En un estudio clínico en pacientes que recibieron terapia crónica con warfarina, la administración conjunta de atorvastatina 80 mg diarios con warfarina causó una pequeña disminución de aproximadamente 1.7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de dosificación, que volvió a la normalidad dentro de los 15 días posteriores al tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han informado casos muy raros de interacciones anticoagulantes clínicamente significativas, se debe determinar el tiempo de protrombina antes de comenzar con atorvastatina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos y con la frecuencia suficiente durante la terapia temprana para garantizar que no ocurra una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo estable de protrombina, los tiempos de protrombina se pueden controlar a los intervalos generalmente recomendados para pacientes con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de atorvastatina se cambia o se suspende, se debe repetir el mismo procedimiento. La terapia con atorvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Tabla 1: Efecto de medicamentos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de atorvastatina

Co-administered medicinal product and dosing regimen	Atorvastatin
Co-administered medicinal product and dosing regimen	Dose (mg)	Change in AUC^&	Clinical Recommendation^#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 days (days 14 to 21)	40 mg on day 1, 10 mg on day 20	↑ 9.4 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, do not exceed 10 mg atorvastatin daily. Clinical monitoring of these patients is recommended.
Ciclosporin 5.2 mg/kg/day, stable dose	10 mg OD for 28 days	↑ 8.7 fold
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 days	20 mg OD for 4 days	↑ 5.9 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, lower maintenance doses of atorvastatin are recommended. At atorvastatin doses exceeding 20 mg, clinical monitoring of these patients is recommended.
Clarithromycin 500 mg BID, 9 days	80 mg OD for 8 days	↑ 4.4 fold
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID from days 5–7, increased to 400 mg BID on day 8), days 5– 18, 30 min after atorvastatin dosing	40 mg OD for 4 days	↑ 3.9 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, lower maintenance doses of atorvastatin are recommended. At atorvastatin doses exceeding 40 mg, clinical monitoring of these patients is recommended.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 days	10 mg OD for 4 days	↑ 3.3 fold
Itraconazole 200 mg OD, 4 days	40 mg SD	↑ 3.3 fold
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 days	10 mg OD for 4 days	↑ 2.5 fold
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 days	10 mg OD for 4 days	↑ 2.3 fold
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 days	10 mg OD for 28 days	↑ 1.7 fold^	No specific recommendation
Grapefruit Juice, 240 mL OD*	40 mg, SD	↑ 37%	Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is not recommended.
Diltiazem 240 mg OD, 28 days	40 mg, SD	↑ 51%	After initiation or following dose adjustments of diltiazem, appropriate clinical monitoring of these patients is recommended.
Erythromycin 500 mg QID, 7 days	10 mg, SD	↑ 33%^	Lower maximum dose and clinical monitoring of these patients is recommended.
Amlodipine 10 mg, single dose	80 mg, SD	↑ 18%	No specific recommendation.
Cimetidine 300 mg QID, 2 weeks	10 mg OD for 4 weeks	↓ less than 1%^	No specific recommendation.
Antacid suspension of magnesium and aluminium hydroxides, 30 mL QID, 2 weeks	10 mg OD for 4 weeks	↓ 35%^	No specific recommendation.
Efavirenz 600 mg OD, 14 days	10 mg for 3 days	↓ 41%	No specific recommendation.
Rifampin 600 mg OD, 7 days (co-administered)	40 mg SD	↑ 30%	If co-administration cannot be avoided, simultaneous co-administration of atorvastatin with rifampin is recommended, with clinical monitoring.
Rifampin 600 mg OD, 5 days (doses separated)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 days	40 mg SD	↑ 35%	Lower starting dose and clinical monitoring of these patients is recommended.
Fenofibrate 160 mg OD, 7 days	40 mg SD	↑ 3%	Lower starting dose and clinical monitoring of these patients is recommended.

^Los datos proporcionados como cambio x veces representan una proporción simple entre la administración conjunta y atorvastatina sola (es decir, 1 vez = sin cambio). Los datos proporcionados como% de cambio representan el% de diferencia con respecto a la atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).

^# Consulte las secciones 4.4 y 4.5 para conocer la importancia clínica.

* Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 ml de jugo de toronja también resultó en una disminución del AUC de 20.4% para el metabolito ortohidroxilado activo. Grandes cantidades de jugo de toronja (más de 1.2 l por día durante 5 días) aumentaron el AUC de atorvastatina 2.5 veces y el AUC de activo (atorvastatina y metabolitos).

^ Actividad equivalente de atorvastatina total.

El aumento se indica como "↑", la disminución como "↓"

OD = una vez al día; DE = dosis única; BID = dos veces al día; QID = cuatro veces al día

Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente

Atorvastatin and dosing regimen	Co-administered medicinal product
Atorvastatin and dosing regimen	Medicinal product/Dose (mg)	Change in AUC^&	Clinical Recommendation
80 mg OD for 10 days	Digoxin 0.25 mg OD, 20 days	↑ 15%	Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
40 mg OD for 22 days	Oral contraceptive OD, 2 months - norethindrone 1 mg - ethinyl estradiol 35 μg	↑ 28% ↑ 19%	No specific recommendation.
80 mg OD for 15 days	Phenazone, 600 mg SD*	↑ 3%	No specific recommendation